B клеточный рецептор

Структура

Первая контрольная точка в развитии В-клеток является производством функциональной предварительной BCR, который состоит из двух суррогатных легких цепей и двух тяжелых цепей иммуноглобулина, которые обычно связаны с Ig-альфа и Ig-бетой сигнальной молекул. Каждый B-клетки, полученные в костном мозге , является весьма специфической для антигена. BCR можно найти в ряде идентичных копий мембранных белков, которые подвергаются воздействию на клеточной поверхности.

Рецептор В-клетки состоит из двух частей:

  1. Мембрана связанного иммуноглобулина молекула одного изотипа (IgD, IgM, IgA, IgG или IgE). За исключением присутствия интегрального мембранного домена, то они идентичны мономерной версию их секретируемых форм.
  2. Сигнальная трансдукция фрагмент: а гетеродимер называется lg-α / lg-β ( CD79 ), связаны между собой дисульфидными мостиками . Каждый член димера охватывает плазматическую мембрану и имеет цитоплазматический хвост , несущий иммунорецептор на основе тирозина мотив активации (ITAM) .

https://www.youtube.com/watch?v=https:accounts.google.comServiceLogin

Более аналитический, комплекс BCR состоит из антигенсвязывающей субъединицы , известная как мембраны иммуноглобулина (МИГ), который состоит из двух легких цепей иммуноглобулина (IGLS) и двух тяжелых цепей иммуноглобулина (IgHs), а также два гетеродимера субъединца Ig- α и β-Ig. Для того чтобы mIgM молекулы для транспортировки к поверхности клетки, должно быть комбинацией Ig-альфа и бета-Ig с молекулами mIgM. Предварительно В – клетки , которые не генерируют любую молекулу Ig обычно нести как Ig-альфа и Ig-бета на поверхности клетки.

Гетеродимеры может существовать в В – клетках , как либо ассоциации или комбинации с другим предварительно клеток-специфических белков B или в одиночку, таким образом , заменяя молекулу mIgM. В BCR, часть , которая распознает антигены состоит из трех различных генетических областей, называемые V, D, и J .

Все эти регионы рекомбинируют и сращены на генетическом уровне в комбинаторном процессе , который является исключительным для иммунной системы. Есть целый ряд генов , которые кодируют каждой из этих областей в геноме и могут быть соединены различными способами , чтобы генерировать широкий спектр молекул рецептора.

Производство этого сорта имеет решающее значение , так как тело может столкнуться гораздо больше , чем антигены имеющихся генов. Благодаря этому процесс, организм находит способ получения множества различных комбинаций молекул рецептора антиген-распознавание. Тяжелая цепь перегруппировка BCR влечет за собой начальные шаги в развитии В – клеток.

Короткая J Н (присоединения) и Д Н (разнообразие) области рекомбинируют сначала в ранних про-В – клетки в процессе , который зависит от RAG2 ферментов и RAG1. После рекомбинации областей D и J, клетка теперь упоминаются как «поздние про-В» клетку и короткий ди – джей область теперь можно рекомбинировать с более длинным сегментом V H гену.

БКРС имеет отличительные сайты связывания , которые полагаются на комплементарности поверхности эпитопа и поверхности рецептора, что часто происходит с помощью нековалентных сил. Зрелые В-клетки могут выжить только в периферической крови в течение ограниченного времени , когда в нет специфического антигена.

Это происходит потому , что , когда клетка не соответствует какому – либо антигену в течение этого времени, они будут проходить через апоптоз. Следует отметить , что в периферическом кровообращении, апоптоз играет важную роль в поддержании оптимальной циркуляции В-лимфоцитов. В структуре BCR для антигенов практически идентичны секретируемых антител.

По своей структуре пре-B-клеточный рецептор близок к B-клеточному рецептору: он состоит из двух копий тяжёлой цепи иммуноглобулина класса μ и двух копий суррогатной лёгкой цепи, которая в свою очередь состоит из двух белков — VpreB и λ-подобного белка (λ5 у мышей). Компоненты суррогатной лёгкой цепи гомологичны обычной лёгкой цепи, входящей в состав B-клеточного рецептора.

VpreB имитирует вариабельный участок лёгкой цепи, а λ-подобный белок — константный. Кроме того, в состав пре-В-клеточного рецептора входит вспомогательный белковый гетеродимер Igα/Igβ (CD79a/CD79b). Эти белки содержат ITAM-мотивы (англ. immunoreceptor tyrosine-based activating motif) в цитоплазматической части молекулы, которые необходимы для передачи сигнала от рецептора внутрь клетки[2].

Тяжёлые цепи в составе пре-В-клеточного рецептора человека подвергаются N-гликозилированию по остаткам аспарагина в положениях 46, 207, 270, 277 и 438[3], причём, в отличие от В-клеточного рецептора, большинство молекул несёт гликаны незрелого типа (с высоким содержанием маннозы)[4]. Гликозилирование тяжёлой цепи по положению 46 необходимо для нормальной сборки рецептора и его функционирования[3].

Рецептора В-клеток в злокачественности

B клеточный рецептор

Схематическое изображение В-клеточных сигнальных путей рецепторов. Агрегация БСР быстро активировать

SRC

киназ семейства, в том числе

BLK

,

Lyn

и

Фюн

и

SYK

и

БТК тирозинкиназ

. Таким образом , процесс катализирует образование «signalosome» , который состоит из вышеупомянутых тирозинкиназ, БСР и

адаптер белков

, например,

BLNK

и

CD19

, а также сигнальных молекул, таких как

P13K

,

PLCy2

и

VAV

.

Есть несколько сигнальных путей , что рецептор В-клеток может следовать до конца. Физиология В – клеток тесно связана с функцией их рецептора В-клеток. В МИГ субъединицы связывания антигена BCR, что приводит к агрегации рецепторов, в то время как связанные гетеродимер субъединиц трансдукции сигналов в интерьере.

В В – клетках, баланс инициации, амплитуда и длительность активации BCR может зависеть от конкретной структуры иммуноглобулина, молекулы выражения адаптера (например , Gab1 , BLNK , Grb2 , CARD11 ), активность киназ (например , Lyn , SYK , PI3K ) или фосфатазы (например , КОРАБЛЬ-1 , ШП-1 и PTEN ) и уровни микроРНКа . МикроРНК-150 и микроРНК-155 были показаны, что регуляторы белков , которые влияют на склонность BCR сигнального пути.

  1. ИКК / NF-kB фактора транскрипции Тропинка: CD79 и другие белки, microsignalosomes, перейти к активации PLC-gamma после распознавания антигена БСР и прежде чем он идет , чтобы связать в с-СМАК . Затем он расщепляет PIP2 в IP3 и DAG ( диацилглицерол ). IP3 выступает в качестве вторичного мессенджера , чтобы резко увеличить ионный кальций внутри цитозола ( с помощью выпуска из эндоплазматического ретикулума или притока из внеклеточной среды с помощью ионных каналов ). Это приводит к возможному активации PKCβ от кальция и DAG. PKCβ фосфорилирует (либо непосредственно , либо косвенно) NF-kB сигнальный комплекс белка CARMA1 (комплекс , включающий сам CARMA1, BCL10 и MALT1 ). Эти результаты в наборе и призвании IKK ( IkB – киназы ), TAK1 , несколькими Ubiquitylation ферментов также связано с CARMA1 / BCL10 / MALT1 комплекса. Сам MALT1 является каспазами -кака белка , который расщепляет А20, ингибирующий белок сигнализации NF-kB (который действует deubiquitylating Ubiquitylation субстратов NF-кВ, имея ингибирующий эффект). TAK1 фосфорилирует IKK тример после того, как он тоже был набираемых к сигнализации комплекса путем его ассоциированных Ubiquitylation ферментов. ИКК затем фосфорилирует ИКБ (ингибитор и связан с NF-кВ), что вызывает его разрушение, пометив его протеолитическую деградацию, освобождая цитозольный NF-kB. NF-kB затем мигрирует к ядру , чтобы связываться с ДНК в специфических элементах реагирования, в результате чего набора молекул транскрипции и начало процесса транскрипции.
  2. Связывание лиганда с BCR также приводит к фосфорилирования белка BCAP. Это приводит к связыванию и активациям нескольких белков с фосфотирозиновыми-связывающими доменами SH2. Один из этих белков PI3K. Активация PI3K приводит к PiP2 фосфорилирования, образуя PIP3. Белки с PH (Pleckstrin гомологии) домены могут связываться с вновь созданной PIP3 и активироваться. Они включают в себя белки семейства FOXO, которые стимулируют прогрессирование клеточного цикла, и протеинкиназы D, который улучшает метаболизм глюкозы. Другой важный белок с доменом PH является Bam32. Это вербует и активирует небольшую GTPases, такие как Rac1 и Cdc42. Это, в свою очередь, несет ответственность за изменения цитоскелета, связанные с активацией BCR путем модификации актина полимеризации.

https://www.youtube.com/watch?v=ytdevru

Рецептора В-клеток было показано, участвует в патогенезе различных B клеток, полученных рака лимфатической. Хотя это может быть возможно, что стимуляция связывания антигена способствует пролиферации злокачественных В-клеток, все больше доказательств вовлекает антиген-независимые самосборки БКРСА в качестве ключевого элемента в большем числе сигналов рецепторов В-клетках В-клеточной неоплазии в настоящее время терапевтическая мишень в различных лимфоидных новообразованиях.

Понравилась статья? Поделиться с друзьями:
MinProduct.ru